Pour rester jeune, tuons nos cellules « zombies »

Prof. Jacques Proust

Nescens, Clinique de Genolier

juin 3, 2021

Les cellules de notre organisme se renouvellent par division cellulaire, chaque cellule mère donnant naissance à 2 cellules filles. Cette division est précédée par le doublement du contenu cellulaire : ainsi les composants cellulaires éventuellement endommagés sont dilués par ceux nouvellement synthétisés, ce qui constitue un mécanisme de régénération efficace.

Toutefois ce phénomène de division cellulaire ne se reproduit pas indéfiniment et les cellules humaines mises en culture ne peuvent se répliquer qu’un certain nombre de fois, c’est ce que l’on appelle la « sénescence réplicative ».

Fait intéressant, le nombre maximal de division qu’une cellule est capable d’effectuer décroît avec l’âge du donneur. Cependant, il existe une considérable variabilité inter-individuelle et la théorie selon laquelle le nombre de division cellulaire in vitro pourrait refléter l’âge physiologique du donneur et / ou son espérance de vie est évidemment fausse.

Lorsqu’une cellule jeune est endommagée ou lorsque son fonctionnement est altéré, elle cesse de se diviser, active un programme de suicide appelé apoptose, et disparait sans bruit de l’organisme, sans déclencher de réaction inflammatoire. Il s’agit là d’un mécanisme protecteur destiné à empêcher la transmission de défauts à la cellule fille.

La situation est bien différente pour les cellules sénescentes apparaissant au cours du vieillissement. Bien qu’elles soient dysfonctionnelles, ces cellules sont résistantes à l’apoptose, ne meurent pas, d’où le terme « cellule zombie » et s’accumulent progressivement dans les différents tissus de notre organisme. Chez une souris de laboratoire jeune, on retrouve moins de 1 % de cellules sénescente, alors que l’organisme d’une souris âgée de 2 ans en compte plus de 20 %.

Un grand nombre de ces cellules sénescentes vont acquérir ce que l’on appelle un « phénotype sécrétoire » qui se caractérise par la production de différentes molécules (médiateurs de l’inflammation, enzymes destructeurs du collagène, radicaux libres oxydants…) directement impliquées dans le processus de vieillissement lui-même et / ou dans l’exacerbation des pathologies liées à l’avance en âge. En outre, ces cellules vont contaminer les cellules adjacentes et induire chez-elles le phénotype sénescent.

Les cellules sénescentes ont un pouvoir pathogène et des capacités de nuisance générales mais également locales. De façon expérimentale, la transplantation d’un petit nombre de ces cellules sénescentes dans les tissus entourant une articulation induit rapidement dans cette articulation des manifestations inflammatoires similaires à celles observées dans les ostéo-arthrites non infectieuses.

De façon plus globale, l’activation par les cellules sénescentes « sécrétantes », de facteurs de transcriptions et de gènes intervenant dans les mécanisme de l’inflammation participe à l’inflammation chronique constatée au cours du vieillissement, phénomène connu sous le nom d’« inflammaging ». La production de radicaux libres oxygène oxyde les différents composants des cellules avoisinantes et perturbent gravement leur fonctionnement. La libération d’enzymes protéolytiques (métalloprotéases) contribue à la dégradation des tissus et au vieillissement cutané. Des études récentes montrent que le phénotype sécrétoire des cellules sénescentes joue un rôle important dans l’apparition de multiples affections associées au vieillissement telles que cancer, diabète, athérosclérose, maladies cardiovasculaires, emphysème, broncho-pneumopathie chronique obstructive, fibrose pulmonaire, arthrose, ostéoporose, dégénérescence des disques intervertébraux, maladies neurodégénératives, dégénérescence maculaire…

Chez la souris, de nombreuses études confirment que l’élimination, même partielle, des cellules sénescentes permet de prévenir et même de traiter certaines manifestations physiopathologiques liées à l’avance en âge. Les animaux traités retrouvent un aspect plus jeune, sont physiquement plus actif, avec une fourrure plus dense. On constate une amélioration de la fonction rénale, des capacités cardio-respiratoire, ainsi qu’une réparation des cartilages. Par voie de conséquence, la longévité moyenne de ces animaux est également accrue de 25 %.

Chez l’homme, dans un futur proche, l’élimination des cellules sénescentes occupera une place de choix parmi les différentes interventions biomédicales destinées à ralentir le vieillissement ou à en limiter les conséquences. L’une des stratégies thérapeutiques choisies pour éliminer ces cellules consiste à les rendre de nouveau sensibles à l’apoptose. On peut également activer le système immunitaire de façon à ce que ses cellules effectrices détruisent spécifiquement les cellules sénescentes. De nouvelles classes de médicaments dits « sénolytiques » feront bientôt partie de la pharmacopée anti-vieillissement.

Cependant les cellules sénescentes sont différentes d’un tissu à l’autre et ont élaboré de multiples stratégies pour échapper à la mort. Il faudra donc concevoir des médicaments sénolytiques capables de contrecarrer spécifiquement ces mécanismes. Jusqu’à présent 14 molécules sénolytiques ont été identifiées.

D’autre part les cellules sénescentes réapparaissent continuellement et devront être éliminées périodiquement, probablement une fois / an, d’où la nécessité de s’assurer préalablement de l’absence d’effet secondaire néfaste à long terme de ces médicaments. Des études cliniques destinées à tester l’efficacité de certains sénolytiques sur plusieurs affections classiquement liées à l’âge sont actuellement en cours.

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